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虚血性心疾患

冠動脈手術：最新のエビデンス

三井記念病院心臓血管外科
大野貴之

要約

長期開存率良好な内胸動脈グラフトを使用したCABGの場合、術後5－10年後ではなく少なくとも15－20年以上経過した以後の治療効果の大きさがCABGを先行させる治療戦略が適切であったかを検証する。CABGが開始されてから50年以上経過してようやく内胸動脈を使用したCABGによる10年後の治療効果の大きさが報告され始めた段階である。また薬物治療・カテーテル治療が積極的に施行されている現状においても、CABGを先行する戦略により5年生存率がさらに2%改善するというレベルの高いエビデンスが明らかにされたばかりである。仮説ではあるが内胸動脈グラフト使用したCABG施行による生存率改善の大きさは5年で2%でも、15年後には7%、20年後には10%になることが期待できる。CABGの治療効果は主として予防効果であるので適応がある場合には手術を先行させるのが原則であり、後から施行したのではその効果は小さくなる。したがって薬物治療・カテーテル治療の発達した現在においても、ITA-LADバイパスが有効な全ての病変においてCABG適応を優先させる戦略は依然として有効・適切である。

冠動脈疾患治療による生存率改善の大きさ
(Absolute risk reduction/NNT)

冠動脈疾患(狭心症・心筋梗塞)に対する治療は、ニトログリセリン(1870年代後半)、CABG(1960年代前半)、カテーテル治療(1970年代後半)、スタチン(1980年代後半)の順に登場している。ある治療法の効果・優位性が誰も疑わないくらいに明らかな場合にはランダム試験は計画されない(1)。試験実施はむしろ患者に不利益を与えると判断される。しかし多くの場合、新しい治療法が登場するとランダム試験が計画実施される。そしていくつかのランダム試験を統合メタ解析し、有効と判断されれば、推奨クラスIレベルAエビデンスとしてガイドラインに記載され、臨床現場ではその治療は常識となる。また治療効果の有無や優位性は観察研究でもある程度は評価可能であるが、ある集団に対する「治療効果の大きさ(Absolute risk reduction/NNT)」(図1)はランダム試験でのみ評価可能である。現在のように薬物治療とカテーテル治療が積極的に施行されている状況では、外科的侵襲度が高いと考えられているCABGを実際に施行するか否かの判断に「治療効果の大きさ」がどのように評価されるかが重要である。
1960年代前半に始まったCABG(2, 3)は当初から心臓死予防・心筋梗塞予防効果が期待され、初期10年間に既にいくつかのランダム試験・観察研究(CABG vs. 薬物治療)が計画実施されている(4-13)。しかし当時はCABG群の手術死亡率は高く、心筋梗塞発症率に関しては薬物治療群とCABG群は同等か、むしろCABG群の方が高い報告もある。Yusufらのメタ解析により初めて「CABGは生命予後改善効果を有する」ことをレベルAのエビデンスとして報告したのは1994年で、CABG開始から約30年経過している(14)。Yusufらが統合したランダム試験でもCABG群の30日死亡率は3.2%と比較的高率で、90％は静脈グラフト(SVG)単独で施行されている。それでもCABGは5年生存率を5.6％、7年5.9％、10年生存率を4.1％改善することが報告された(図2)。そしてこの効果の大きさは術後7年目前後が最大で、その後小さくなり12年目頃に効果は消失している。
1970年半ばに、急性心筋梗塞(AMI)はAtherosclerotic Plaque Ruptureに起因することが判明した。以後血栓溶解療法の時代となり、1980年代前半にAMIに対する血栓溶解療法の有効性(心機能維持・死亡率低下)が多く報告された。また1977年Gruentzig(心臓外科医)がバルーンによる経皮的冠動脈形成術(PTCA)を初めて成功させ、1980年代血栓溶解療法と比較して急性心筋梗塞に対するPCIは短期死亡率を2%(9%→7%: NNT50)、非致死性心筋梗塞発症率を4%(7%→3%：NNT25)改善することが報告された(15-17)。
1950年代、60年代の観察研究から血中コレステロール(LDL)値が冠動脈疾患に関係することがわかり、血中LDL値を下げることにより心筋梗塞を予防することができ、生命予後が改善できるのではないかという仮説が生まれた。そしてHMG-CoA還元酵素がコレステロール合成の律速酵素であることが立証され、HMG-CoA還元酵素の阻害剤が有効なコレステロール低下剤になると考えられた。スタチンが米国FDAにより承認されたのは1987年だが、1994年にははやくもランダム試験(4S)の結果、スタチンには心筋梗塞予防と生命予後改善効果を有することが報告されている(19)。2005年には4S試験以降の14本のランダム試験を統合したメタ解析(計90,056人)から2次予防としてスタチン投与により4.7年生存率を1.2％(NNT83)改善、非致死性心筋梗塞発症率を1.8％(NNT56)改善することが報告された(20)。

図1
図1
図2
図2

CABGは心筋梗塞予防効果を有する[エビデンスレベルA](表1)

PTCAが開始されたのは1977年だが、1980年代半ば頃には保護(protected)あるいは非保護(unprotected)主幹部病変という学術用語が登場している(21)。まだCABGによる心筋梗塞予防効果が明らかではなかった時期である。Protected(保護)の定義は“the presence of a patent bypass graft to the left coronary circulation”である。そして2008年にDaemenらがそれまでのBMSを使用したPCIとCABGを比較したランダム試験を統合、メタ解析した報告でも心筋梗塞発症率はほぼ同等であった(22)。CABGの心筋梗塞予防効果をランダム試験により初めて明らかにしたのはBARI 2D試験で、報告されたのは2009年である(23)。このCABGの保護効果がランダム試験により報告される20年以上前に非保護(unprotected)主幹部病変という用語が登場し、現在でも定着しているという事実は、冠動脈造影検査とカテーテル治療を施行している循環器内科医にとっては開存したバイパスグラフトによる保護効果は疑うまでもなく明らかであると考えていることを示唆している。
BARI 2D試験ではCABG適応のある糖尿病患者において積極的薬物療法単独群(intensive medical therapy)と積極的薬物療法+CABG先行施行群が比較されている。この試験の特徴は①両群で共にスタチン投与率は95％、LDL-Cは80mg/dlまでの低下が達成されていること、②積極的薬物治療群の39.7％の患者が追跡期間中に後から冠血行再建術が必要となり施行されていることである。スタチン投与率が95％、LDLは80mg/dlまでの低下を達成された状況下においても、CABGを先行させるという治療戦略により5年間の心筋梗塞発症率をさらに7.6%(17.6%→10.0%: P=0.002)改善させている。その後のMASSII試験(24)、CARDia試験(25)、FREEDOM試験(26)、SYNTAX試験(27)においてもCABG群において心筋梗塞発症率が低いことが報告されている。非保護主幹部病変を対象としたNOBLE試験(28)、EXCEL試験(29)でもCABG周術期心筋梗塞を除けば、追跡期間中の心筋梗塞発症率は低いことが報告されている。

表1
表1

内胸動脈(ITA)グラフト開存率は20年以上一定不変

1996年Cameronらは観察研究ではあるが、ITAグラフト群(749人)とSVG単独群(4888人)の長期生存率を比較し、ITAグラフト使用群の方が術後15年間一貫して良好であることを報告した(30)。この2つのグループの生命曲線の解離は8年目以降顕著になり、15年目まで広がっていく(図3)。SVGと橈骨動脈グラフトを比較したランダム試験、メタ解析は存在するが(31)、SVGとITAを比較したランダム試験は計画されていないし、今後も計画されることはないと思われる。ITAグラフトの有効性と優位性に関しては誰も疑わないからである。2000年以降に報告されたランダム試験では90％以上の患者に内胸動脈グラフトが使用されている。SYNTAX試験ではCABG群の97％の患者においてLITAが使用されており、3枝病変ではCABGによる生存率改善の大きさは5年で5.4％、10年7.0%である。また低心機能を対象としたSTICH試験でもCABGによる生存率改善の大きさは5年で5.0％(統計学的有意差無し)、10年7.2%である(32, 33)。Yusufらのメタ解析の結果がそうであったように、CABGの治療効果はSVG単独で施行した場合はSVGの寿命と考えられている7，8年前後から効果は小さくなるが、長期開存率の良好なITAグラフトを使用した場合は治療効果が経年的に大きくなる。2017年、Razaらはクリーブランドクリニックで単独CABGを施行した57,961人のグラフト開存率を報告した(34)。ITAグラフトは術後20年間一定不変で開存率95％、SVGは経年的に開存率低下(5年70%、10年57％、20年41%)していた(図4)。

図3
図3
図4
図4

ITA-LADバイパスが有効な全ての病変に対する
CABG適応は推奨クラスI(表2)

表3に現在の日本、ヨーロッパ、米国ガイドラインにおける安定冠動脈疾患に対するCABG適応の推奨クラスとエビデンスレベルを記載した。米国は生命予後改善を目的としたガイドライン(Appropriate use criteria)である。実際の臨床現場においてLAD近位部単独病変に対してCABGが依頼される機会は稀かもしれない。しかしガイドラインではCABG適応は日本とヨーロッパでは推奨クラスI、米国ではLITAを使用して長期ベネフィットのためと但し書きをした上でIIaとなっている。また主幹部病変は各国とも推奨クラスIである。CABG適応が推奨されない(クラスIIbあるいはIII)病変はLAD近位部病変のない1枝、2枝病変しかない。つまり、ITA-LADバイパスが有効な全ての病変に対するCABG適応は世界的に推奨クラスIでほぼ一致している。筆者は2011年、2018 年日本のガイドライン作成のための協議会に参加する機会を得たが、「LITA-LADの長期開存・優位性とLITA-LADが有効な全ての病変に対するCABG適応は推奨クラスI」であることに異論を唱える班員(内科系班員も含めて)は2回の協議会を通して一人もいなかった。

表2
表2
表3
表3

実際の臨床現場でCABG適応が優先されている病態

ITA-LADバイパスが有効な全ての病変に対するCABG適応は推奨クラスIであるので糖尿病や主幹部病変、低心機能、SYNTAXスコアが影響するのは実はCABG適応ではなく、PCI適応である。もちろんCABG適応がPCI適応に優先されるか否かには影響している。そして循環器内科医は(そして心臓外科医も)CABG適応がPCI適応に優先されるのは「比較ランダム試験の結果CABG施行により5年間全死亡5%以上の改善が判明した病変・病態」と考えているようである。

図5
図5

Yusufらのサブグループ解析ではCABGによる生存率改善の大きい病変・病態は大きい順に主幹部病変・低心機能・3枝病変と報告され、CABG適応が特に優先されてきた。しかし現在ではCABGの生命予後改善効果を示したYusufらの報告の価値に対しては(主として循環器内科からの)疑問・批判がある。当時(1994年)はまだスタチンなどの薬物治療やステントを使用したPCIが積極的に施行されていなかった時代のランダム試験を統合した報告であり、現代においてはもはや手術による生存率改善の効果はないかもしれない、あるいはあっても効果は小さくなっている可能性があるのではないか？というものである。一方(主として心臓外科医からの)その反論として90％の患者では静脈グラフトしか使用されていない。現在は内胸動脈グラフト使用を原則としているので効果はもっと長期間持続するだろうという意見がある。
1994年、多枝(2枝/3枝)患者1829人を対象としてPTCA(balloon angioplasty)とCABGをランダム化比較したBARI試験結果が報告された(35)。非糖尿病患者の5年生存率はCABG群91.4%とPCI群91.1%でほぼ同等であった。そして当時としては予期せぬ結果となったのだが糖尿病患者ではCABG群80.6%、PCI群65.5%と、生存率の差は15.1%(P=0.003)に達した。そしてこのサブ解析結果がCABG適応を優先させるか否かを判断する際に糖尿病合併の有無が重要であることが認識されるきっかけとなった。しかしこのBARI試験結果に対しても1994年Yusufらの報告に対する意見批判と同じことが言える可能性がある。つまりスタチンなどの薬物治療はまだ積極的に施行されておらず、PCIはステントが使用されていない、そして一方CABG群の39.4%では内胸動脈グラフトが使用されていない。その後2007年にBARI試験10年目の結果が報告された(36)。非糖尿病患者の10年生存率はCABG群77.3%とPCI群77.0%と同等であった。糖尿病患者ではCABG群57.9%、PCI群45.5%(P=0.0025)と、生存率の差は12.4%であった。生存率の差が5年目よりも10年目の方が小さくなった原因が39.4%の患者で静脈グラフト単独でCABG施行されていたためか、2000年代になりスタチンなど積極的薬物治療が普及したためなのかは不明である。
STICH試験はEF35%以下の虚血性心筋症1212人を対象として積極的薬物治療とCABGを比較したランダム試験である。CABG施行により5年生存率は5%改善していたが、統計学的有意差は認めなかった(37)。しかしその後の報告において10年生存率は7.2%改善しており統計学的有意差も認めた(P=0.02)(38)。また2019年にはSYNTAX試験10年目結果が発表された(39)。3枝病変1095人における10年死亡率はPCI群28%、CABG群21%(P=0.019)であり、CABG施行により10年生存率は7%改善していた。Yusufらのメタ解析、BARI試験では5年目よりも10年目の方が生存率の改善は小さくなっていたが、STICH試験、SYNTAX試験では5年間で5%改善、10年間では7.3%改善と10年目の方が大きくなっている。
2018年にHeadらは11本のランダム試験の患者(11,518人)データを統合し解析(pooled analysis)し報告した(40)。対象病変(2枝病変29.0％、3枝病変43.2％、主幹部病変38.0％)全体ではCABG(LITA使用率96.2%、BITA使用率18.7%)施行により5年生存率2.0%改善することを報告した(図5)。サブグループ解析の結果、CABG施行により5年生存率改善が大きかったグループは、①SYNTAXスコア33点以上の病変(2枝/3枝/主幹部病変)の7.7%、②SYNTAXスコア33点以上の2枝/3枝病変6.8%、③糖尿病を合併した2枝/3枝病変5.5%、④SYNTAXスコア23-32点の2枝/3枝病変4.5%であった(表3)。このHeadらのサブ解析結果は2018年に改訂されたヨーロッパのガイドラインだけでなく、2019年の新しい日本のガイドラインにも影響している。

CABG適応がある場合は手術を先行させるのが原則

安定冠動脈疾患においては、PTCA(いわゆるPOBA：バルーン拡張)とBMSを使用したPCIの比較、そしてBMSとDESを比較したランダム試験やメタ解析の結果からカテーテル治療はデバイス進歩により再狭窄率は改善したが、全死亡率と心筋梗塞発症率は改善していないことが報告された(41, 42)。そしてBARI IID試験(43)、COURAGE試験(44)、ISCHEMIA試験(45)の結果では至適薬物治療と比較してPCI先行治療は全死亡率・心筋梗塞発症率を改善しないことが報告されている。しかしこれらランダム試験はintention to treat(ITT)解析されており、最初に薬物治療単独群に割り付けられた患者も追跡期間中に必要と判断された患者ではPCIを受けている。したがってこれらの結果からPCIが有効ではないという結論にはならない。しかし診断後直ちに、PCIを先行する治療戦略は薬物単独治療先行の戦略(まず薬物治療だけを行い、経過観察中に必要になったときにPCIを施行する戦略)と比較して優位ではなかったとは言える。
CABGに関するランダム試験の結果の場合は、例えばYusufらのメタ解析では薬物治療単独群の37.4%が経過観察中に「後から」CABGを受けている(cross-over)にもかかわらず、最初にCABGに割り当てられた群の方が生命は良好であった。またCABGの心筋梗塞2次予防効果を初めてエビデンス的に明らかにしたBARI 2D試験でも、積極的薬物治療群の39.7%は経過観察中に冠血行再建術が施行されている。さらにSTICH試験も積極的薬物治療群の17%の患者が5年以内に10年間では20%の患者がCABG受けている。つまりCABGの治療効果は主として予防なので、手術適応がある場合は先行施行しなければ、当然その効果は小さくなる。

内胸動脈を使用したCABGは
術後15-20年以降の治療効果の大きさが重要

2次予防としてのスタチン投与は4.7年生存率を1.2％改善、急性心筋梗塞に対する緊急PCIは血栓溶解療法と比較して短期死亡率を2.0%改善する。現在ではこの2つの治療戦略はガイドライン上推奨クラスIエビデンスレベルA、実際の臨床現場でも常識となっている。そしてHeadらの報告からCABGは5年生存率を2%改善することがわかってきた。しかし薬物治療やPCIの場合とは異なり、CABGの場合には、この2.0%は外科的侵襲を考慮すると小さいと判断されているようである。しかし現在のように薬物治療とカテーテル治療が積極的に施行されている状況においても、手術を先行することにより5年生存率がさらに2%改善するならば、この2％は重要である。

図6
図6

開存率が経年的に低下するSVGとは異なり、20年間一定不変(おそらく生涯一定不変)の内胸動脈グラフトを使用したCABGの場合、5-10年後ではなく少なくとも15－20年後の治療効果の大きさがCABGを先行させる治療戦略が適切であったかを検証する。STICH試験・SYNTAX試験において内胸動脈を使用したCABGによる10年後の治療効果の大きさが初めて報告されたが、この報告までにCABGが開始されてから50年以上経過している。20～30年後の治療効果の大きさが検証されるのはまだまだ先である。仮説ではあるが、内胸動脈グラフト使用したCABG施行による期待できる生存率改善の大きさを図6に示した。5年で2%でも、15年後には7%、20年後には10%になる。2018年に国内で開催された外科系学会において有名なインターベンショニストから「この会場でLAD近位部単独病変にはPCIよりもCABGの方が良いと思う人は手を挙げてください」と質問された際、挙手した心臓外科医は残念ながら一人もいなかった。人間は必ず死ぬ運命なのでどんな治療戦略もいずれその効果は消失するが、ITA-LADバイパスが良好に開存している心臓が保護(protection)されていることに関しては誰も疑わない。CABGは適応がある場合には手術を先行するのが原則であり、LAD近位部単独病変であってもCABGを施行する価値はある。

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